既往多项随机临床试验已证实他汀类药物、高强度他汀及联合非他汀类降脂药物在心血管事件预防中的作用。基于FOURIER和ODYSSEY-OUTCOMES等临床试验数据，现行指南普遍推荐对已发生心肌梗死或卒中的患者使用PCSK9抑制剂，以达到严格的LDL-C控制靶标。在心血管一级预防领域，针对合并糖尿病但尚未确诊显著心血管疾病的高危患者，常规治疗多局限于中等强度他汀类药物，仅在少数情况下考虑强化治疗。VESALIUS-CV试验前期结果提示，在无心肌梗死或卒中病史但具高心血管风险的人群中，加用PCSK9抑制剂可降低不良心血管事件风险。该试验总人群多数存在已知的显著动脉粥样硬化病变。针对不符合上述显著病变标准但合并高危糖尿病的特定亚组，早期启动强化降脂干预的长期获益情况需进一步阐明。本预设亚组分析旨在评估依洛尤单抗对该人群首发主要心血管事件的预防效能。

本研究为VESALIUS-CV试验的预设亚组分析。VESALIUS-CV是一项跨越33个国家、774个研究中心的随机、双盲、安慰剂对照试验，原队列共纳入12257例高危患者。本亚组纳入标准为：无已知显著动脉粥样硬化（无既往动脉血运重建史、无大于或等于50%的已知动脉狭窄且无大于或等于100 Agatston单位的已知冠状动脉钙化积分），且受试者合并高危糖尿病（糖尿病病程大于或等于10年、每日使用胰岛素或合并微血管并发症）。

受试者在接受优化降脂治疗至少2周后，基础LDL-C水平需大于或等于90 mg/dL（或非高密度脂蛋白胆固醇大于或等于120 mg/dL，或载脂蛋白B大于或等于80 mg/dL）。受试者通过中央计算机系统按1:1比例随机分配至依洛尤单抗组（140 mg，每2周1次皮下注射）或匹配的安慰剂组。

双主要终点包括：3组分主要不良心血管事件（3-P MACE，由冠心病死亡、心肌梗死或缺血性卒中构成）及4组分主要不良心血管事件（4-P MACE，由3-P MACE加上缺血驱动的动脉血运重建构成）。统计学分析采用对数秩检验进行时间-事件分析，采用Cox比例风险模型评估风险比（HR）及95%置信区间（CI），相关模型依据基线LDL-C水平和地理区域进行分层，按预设固定顺序对终点进行层次检验。

• 基线特征：本亚组共纳入3655例患者（依洛尤单抗组1849例，安慰剂组1806例）。受试者中位年龄为65岁，女性占57%。中位体重指数为31.4。区域分布上欧洲患者占62%，中南美洲占21%。99.8%以上受试者确诊为糖尿病，基线中位LDL-C水平为132 mg/dL。89%的患者基线时已接受降脂治疗，其中64%使用高强度他汀类药物，14%联用依折麦布。组间各项特征均衡一致。

• 血脂指标变化：脂质亚组分析（纳入548例具有基线数据的受试者）显示，随访至48周时，依洛尤单抗组中位LDL-C水平自基线的121 mg/dL降至52 mg/dL，安慰剂组为111 mg/dL (P < 0.001)。依洛尤单抗组LDL-C最小二乘均值相对降幅为51% (95% CI 57%–45%)。96周时依洛尤单抗组中位LDL-C进一步维持在44 mg/dL，非高密度脂蛋白胆固醇与载脂蛋白B的最小二乘均值降幅分别为43%和40%。

• 主要终点分析：随访期间，依洛尤单抗组共有83例患者发生3-P MACE（5年Kaplan-Meier发生率为5.0%），安慰剂组发生117例（7.1%），两组比较风险降低31% (HR 0.69, 95% CI 0.52–0.91, P = 0.009)，组间绝对风险差为2.1%。4-P MACE方面，依洛尤单抗组发生127例（7.6%），安慰剂组发生178例（10.5%），风险降低31% (HR 0.69, 95% CI 0.55–0.86, P = 0.001)，绝对风险差为2.9%。

• 界标分析（Landmark Analysis）：分析提示，在治疗第一年后的随访期间，依洛尤单抗组3-P MACE风险降低了41% (HR 0.59, 95% CI 0.43–0.81)，4-P MACE风险降低了39% (HR 0.61, 95% CI 0.48–0.79)。无显著动脉粥样硬化人群的获益曲线分离时间相对较晚，临床获益在治疗1年后更为明显。

• 次要终点分析：依洛尤单抗组心肌梗死、缺血性卒中或缺血驱动血运重建的复合风险降低了34% (HR 0.66, 95% CI 0.52–0.85)；冠心病死亡、心肌梗死或缺血驱动血运重建的复合风险降低了31% (HR 0.69, 95% CI 0.54–0.89)；心血管死亡、心肌梗死或缺血性卒中的复合风险降低了32% (HR 0.68, 95% CI 0.52–0.88)。

• 其他缺血及预测终点：单项事件风险比分别为：心肌梗死 HR 0.69 (95% CI 0.45–1.04)，缺血驱动血运重建 HR 0.66 (95% CI 0.49–0.88)。胆固醇治疗试验者协作组（CTTC）界定的重大血管事件风险比为0.63，与基于LDL-C绝对降幅所预测的HR 0.71高度吻合。

• 探索性终点与安全性评价：心血管死亡发生率在依洛尤单抗组为2.38%，安慰剂组为3.49% (HR 0.68, 95% CI 0.46–0.99)。全因死亡发生率分别为7.36%和9.52% (HR 0.76, 95% CI 0.61–0.95)。严重不良事件发生率在两组间基本持平（24.5% vs 25.7%，P = 0.41），导致研究药物停用的不良事件发生率无统计学显著差异（4.1% vs 4.3%，P = 0.75）。

对于合并高危糖尿病且无已知显著动脉粥样硬化病变的患者，在常规他汀类药物治疗基础上加用依洛尤单抗，可有效且安全地降低首发主要心血管事件风险。该研究数据验证了强化降脂干预在此类高危一级预防人群中的临床效能。

在病理生理机制层面，对于尚未形成显性动脉粥样硬化的高危个体，强化降脂干预主要作用于延缓或预防早期粥样硬化斑块的形成，该生物学过程决定了其临床获益多在连续治疗一年后明显显现，与已有显著病变患者早期斑块稳定带来的迅速获益形成时间差异。此外，随访期间患者的LDL-C中位水平降至40-50 mg/dL区间并获得明确临床净获益，提示针对心血管高危人群，设定与二级预防相匹配的更严格的LDL-C控制靶标具有充分的合理性。研究的局限性在于未进行常规影像学斑块筛查以及受试者主要为白人，其结论需在更多样化人群中进一步评估。

• 依洛尤单抗联合常规降脂治疗，可降低糖尿病高危无已知显著动脉粥样硬化患者的首发心血管事件绝对风险。

• 无显性斑块负荷患者的降脂临床获益具有时间依赖性，治疗一年后获益更为显著，需重视患者的长期治疗依从性。

• 试验中位LDL-C水平降至44-52 mg/dL且未增加不良事件风险，提示将此类一级预防的LDL-C控制在类似二级预防的严格水平具有临床可行性。

• CTTC相关分析显示，实际事件风险降幅与基于LDL-C绝对降幅预测的获益高度吻合，支持极低LDL-C靶标的远期临床价值。

• 各主要亚组间（含不同基线LDL-C水平及年龄层）的事件风险降低幅度保持一致，临床可根据该证据调整高危人群的早期干预强度。