血管紧张素原（AGT）主要由肝脏产生，是肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）的上游关键底物，循环AGT水平升高与更高的血压（BP）相关。

在全球范围内，高血压控制率偏低，其中一个因素是患者对每日多片联合用药方案的依从性较差。通过寡核苷酸药物降低AGT，靶向作用于RAAS最上游环节，可能带来稳定而持久的降压效果。

Tonlamarsen是一种新型反义寡核苷酸药物，靶向作用于AGT mRNA，并可与GalNAc3（肝细胞特异性受体的高亲和力配体）共价结合，以进一步增强肝细胞递送能力。在小规模初步研究中，与Tonlamarsen类似的早期药物（IONIS-AGT-LRx）通过每周给药，无论单药使用还是在既有降压药物方案基础上加用，均可显著降低血浆AGT水平。

与前代药物相比，Tonlamarsen针对AGT转录本3’端非翻译区的靶向序列更短，并具备其他与增强肝细胞靶向相关的特征。这些特征可能使其能够通过每月一次或更低频率给药实现降压，从而改善患者依从性。

然而，Tonlamarsen的安全性和有效性尚不明确。既往关于小干扰RNA药物的研究显示，在未使用或仅使用一种基础降压药物的患者中，抑制肝脏AGT生成可降低血压。本试验评估了Tonlamarsen在正在使用2-5种降压药、且血压仍未控制的高血压患者中的疗效与安全性。

这是一项随机、安慰剂对照试验，纳入成年受试者，要求其诊室收缩压（SBP）>135 mmHg，且正在接受2-5种降压药治疗。

受试者先进行为期4周的安慰剂导入期，随后进入为期4周的药物导入期，在此期间给予Tonlamarsen单次给药；之后进行随机分组，在接下来的16周内再给予4次Tonlamarsen或安慰剂。

主要结局为两组之间从基线至第20周血浆AGT水平变化以及诊室SBP变化的差异。

共有279名受试者进入并接受了安慰剂导入期治疗，206名受试者在活动导入期接受了90 mg Tonlamarsen给药，其中198名受试者进入随机分组。

随机分组受试者在安慰剂导入期前后的平均血压分别为147/90 mmHg与147/89 mmHg。经过Tonlamarsen药物导入期后，平均血压为140/87 mmHg。

自首次Tonlamarsen给药后20周时，AGT的最小二乘（LS）均值百分比变化为：

• 安慰剂组：-23.0%（95%CI：-27.8至-18.2）；

• 试验组：-67.2%（95%CI：-71.9至-62.4）；

• LS均值差异：-44.1%（97.5%CI：-51.9至-36.4，p<0.0001）。

诊室收缩压的LS均值变化为：

• 安慰剂组：-6.7 mmHg（95%CI：-9.8至-3.5）；

• 试验组：-6.7 mmHg（95%CI：-9.8至-3.6）；

• LS均值差异：-0.1 mmHg（95%CI：-4.5至-4.4，p=0.97）。

严重不良事件发生率较低，且两组相似。

图1：初次使用Tonlamarsen 4周后，受试者的诊室收缩压变化

更强AGT抑制未带来更大降压，RAAS上游干预增量有限

本研究中，持续每月90 mg Tonlamarsen可显著降低血浆AGT水平，第20周较基线下降约67%；而安慰剂组AGT下降幅度约23%。尽管两组在药效学指标上存在明显差异，但第20周诊室收缩压降幅基本一致，未观察到持续给药带来的额外降压幅度。这提示，在已接受多药治疗的人群中，未达标血压的驱动机制未必主要依赖RAAS底物水平，或其进一步抑制的效应已被既有RAAS阻断治疗所部分抵消。临床管理中，对于多药治疗血压仍未达标的患者，应优先评估用药依从性、容量状态、药物组合与剂量，而非单纯依赖增加上游靶点干预。

单次给药后残留药效持续较长，影响组间降压效果比较

根据药代动力学，Tonlamarsen的半衰期约为2至4周，理论上单次给药后10至20周体内药物应接近清除。但本研究中，第20周时，单次给药后转为安慰剂的患者，其AGT水平较基线仍下降约23%。这提示其生物学效应可能持续超过药物半衰期，并削弱了两组间的对比度，从而增加了对持续给药是否具有额外降压作用的判断难度。今后研究应考虑设置未接受Tonlamarsen导入治疗的对照组，以减少残留效应对结果解释的影响。同时，延长给药间隔或降低给药频率或许具有可行性，但仍需进一步验证。

未来可进一步寻找潜在获益人群

靶向肝源AGT的寡核苷酸药物在机制上的优势主要体现在作用持久且不依赖每日服药。然而，本研究人群多处于多药治疗状态，且大多数已接受ACEI或ARB治疗。在此背景下，其额外降压效应有限。未来临床应用中，应更关注未控血压的具体原因。对于依从性差、难以长期坚持多药口服方案的患者，长效注射治疗可能更具实际价值。此外，存在RAAS反应性异常的特定人群，如表观难治性高血压、既往妊娠期高血压患者，或急性重度高血压事件后需要降低再升高风险的患者，可能成为潜在适应证，但仍需更大规模研究加以验证。

安全性总体可接受，但仍需监测常规指标

研究中严重不良事件总体发生率较低且两组相近，但持续给药组注射部位反应明显增加，约为19%，而单次给药后改为安慰剂组约为3%。此外，两组肾功能下降发生率均约为3%，蛋白尿指标升高约为2%。血钾升高事件仅见于单次给药后改为安慰剂组，持续给药组未见。研究期间持续给药组报告1例死亡，判断与药物无关。若该类药物进入临床实践，应加强注射部位反应的管理与患者宣教，同时继续监测血钾、肾功能及肝功能，尤其是在合并慢性肾病、糖尿病或既往存在高钾风险的患者中。

KARDINAL二期随机对照试验纳入正在使用2-5种降压药、诊室SBP仍>135 mmHg的未控制高血压患者，所有受试者先接受单次90 mg Tonlamarsen后再随机继续每月给药或改用安慰剂。持续每月给药可带来更大程度的血浆AGT抑制，明显强于单次给药后的残留抑制，但两组在20周时诊室SBP下降幅度相当，未观察到进一步降压获益。总体安全性与对照策略接近，注射部位反应在多次给药者中更常见。研究提示，在多药且多数合并ACEI/ARB的背景下，仍需评估AGT靶向疗法的降压增量效果，并应进一步优化受试人群选择、给药间隔与疗程设计。