射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）是一种发病率和死亡率均较高的临床综合征，目前缺乏能够明确改善疾病进程的有效治疗手段。部分患者可进一步发展为与HFpEF相关的肺动脉高压，即世界卫生组织（WHO）第2类肺动脉高压，其血流动力学定义为静息平均肺动脉压（mPAP）>20 mm Hg且肺动脉楔压（PAWP）>15 mm Hg。HFpEF相关肺动脉高压可分为两种亚型，即单纯性毛细血管后肺动脉高压和混合性毛细血管后肺动脉高压（CpcPH）。二者的区分依据在于肺血管阻力（PVR）是否升高，界值分别为≤2和>2 Wood单位。

在HFpEF相关CpcPH中，PVR升高界定了一种独立的临床综合征，提示更差的预后。其发生机制主要在于左心及肺静脉压力升高，继而诱发纤维化、免疫细胞浸润以及肺小动脉和静脉内皮功能障碍，导致异常肺血管重构、血管壁增厚、管腔狭窄，最终引起血管阻力增加。上述改变进一步升高肺动脉压力，削弱右心室-肺动脉耦合，并最终导致右心室功能障碍；在既存左心室功能异常的基础上，患者运动耐量下降，住院率和死亡率亦随之升高。

目前，CpcPH-HFpEF尚无推荐的药物治疗方案。已在肺动脉高压（PAH）中证实有效的血管扩张治疗，由于其病理生理基础主要局限于肺动脉及右心，在HFpEF人群中大多未显示明确获益，且安全性结果提示其可能带来不利影响，包括水肿和明显液体潴留。此外，尽管HFpEF指南推荐的药物治疗与总体HFpEF人群结局改善相关，但其用于CpcPH的疗效尚缺乏充分证据。

Activin信号抑制剂索特西普是首个获批用于PAH治疗的非血管扩张类药物。在HFpEF相关肺动脉高压的临床前模型中，索特西普的鼠源类似物可减轻病理性肺血管重构，并改善左右心室功能。在Ⅱ期CADENCE试验中，研究者首次在经血流动力学确证的CpcPH-HFpEF患者中对索特西普进行了评估。

在这项多中心、随机、安慰剂对照的Ⅱ期试验中，成年受试者每3周接受索特西普（0.3或0.7 mg/kg）或安慰剂。主要终点为第24周肺血管阻力的变化。采用Hodges–Lehmann估计描述经安慰剂校正后的变化。

共随机分配164例患者，按54:55:55分别进入索特西普0.3 mg/kg组、索特西普0.7 mg/kg组和安慰剂组；基线肺血管阻力中位数为5.2（四分位距[IQR] 4.0–6.9）Wood单位。

第24周时，肺血管阻力较基线的中位变化：

• 索特西普0.3 mg/kg组：−0.67 Wood单位，

• 索特西普0.7 mg/kg组：−0.33 Wood单位，

• 安慰剂组：0.26 Wood单位。

与安慰剂相比，肺血管阻力的Hodges–Lehmann估计：

• 0.3 mg/kg组：−1.02 Wood单位（95% CI，−1.81至−0.23；P=0.004），

• 0.7 mg/kg组：−0.75 Wood单位（95% CI，−1.52至0.03；P=0.024）。

平均肺动脉压在两种剂量下均观察到下降：

• 0.3 mg/kg：−9.19 mm Hg［95% CI，−13.00至−5.38］；

• 0.7 mg/kg：−9.22［95% CI，−12.97至−5.46］。

肺动脉楔压亦下降：

• 0.3 mg/kg：−3.04 mm Hg［95% CI，−5.77至−0.32］；

• 0.7 mg/kg：−2.53［95% CI，−5.33至0.28］。

• 6分钟步行距离的变化：
   0.3 mg/kg组：20.3 m（95% CI，1.5–39.1）；

• 0.7 mg/kg组：5.8 m（95% CI，−17.3至28.9）。

两组中最常见的不良事件为血红蛋白升高和腹泻。

图1. 右心导管血流动力学参数

图2. 功能及临床结局

非扩血管干预可能构成CpcPH–HFpEF的重要治疗方向

CpcPH–HFpEF的病理基础并非单纯肺血管张力增高，而是左心充盈压持续升高所诱发的肺血管重构、肺循环阻力增加及右心功能受损。既往针对PAH的扩血管治疗在这一人群中总体未显示明确获益，部分研究还提示水肿及液体潴留等安全性问题。CADENCE采用索特西普这一activin信号抑制剂，观察到PVR、mPAP和PAWP均较安慰剂下降，提示其作用并不限于肺血管扩张，而可能同时影响肺循环负荷与心脏充盈状态。对临床而言，这一结果的意义在于，CpcPH–HFpEF的药物治疗或需从单纯扩血管转向针对重构过程的干预。

右心导管确证的血流动力学分型是界定适用人群的前提

本研究纳入对象为经右心导管证实的症状性CpcPH–HFpEF患者，要求mPAP>20 mmHg、PAWP>15且<30 mmHg、PVR≥4 Wood单位，并接受稳定的HFpEF指南治疗。值得注意的是，研究采用的PVR阈值高于指南中界定CpcPH的标准，说明其入组人群更偏向肺血管受累较重、血流动力学异常更明确的患者。因此，CADENCE的结果首先适用于进展期或较高肺血管负荷的CpcPH–HFpEF，而不宜直接推广至所有HFpEF合并肺动脉高压患者。

疗效判断应基于综合血流动力学改善而非单一阻力指标

索特西普治疗后PVR下降，但两组治疗患者的静息心输出量亦有所下降，因此疗效评估不能仅依据单项血流动力学参数。本研究同时观察到右房压、mPAP、PAWP和NT-proBNP下降，超声参数提示肺动脉收缩压、下腔静脉内径及TAPSE/sPAP比值改善，而左室射血分数和静息氧输送并未下降。结合这些结果，更合理的解释是治疗后充盈压减轻、肺循环负荷下降，右心室-肺动脉耦合得到改善。对于CpcPH–HFpEF这类同时存在肺循环异常与左心充盈压升高的患者，综合血流动力学获益较单一指标变化更具有临床解释价值。

0.3 mg/kg剂量在探索性终点与耐受性方面表现出更稳定的特征

CADENCE未显示明确的剂量递增效应。两种剂量均改善主要血流动力学指标，但在探索性终点中，0.3 mg/kg组于6分钟步行距离、NYHA心功能分级及临床恶化事件方面表现出较为一致的改善趋势；相比之下，0.7 mg/kg组严重不良事件、停药及剂量调整更为常见，体循环血管阻力和收缩压升高也更明显。基于本研究结果，后续应用和进一步研究中应重点关注血红蛋白、血压、容量状态及出血事件的动态监测。

CADENCE是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照Ⅱ期试验，纳入右心导管证实的CpcPH–HFpEF患者，在指南指导治疗基础上每3周给予索特西普或安慰剂，随访24周。研究显示，索特西普在两种剂量下均降低肺血管阻力，并同步改善平均肺动脉压、肺动脉楔压等关键血流动力学指标，提示其可能同时作用于肺血管与心脏充盈压。总体耐受性良好，但血红蛋白升高、血压变化及出血风险仍需在更大、长期的Ⅲ期研究中进一步明确。